Leonard will unbedingt den Mörder seiner Frau finden. Doch er hat ein schwerwiegendes Problem. Seit dem Vorfall leidet er unter Gedächtnisverlust; insbesondere sein Kurzzeitgedächtnis funktioniert nicht mehr. Mit Hilfe von beschrifteten Polaroid-Fotos und Notizen, die er sich auf seinem Körper hat tätowieren lassen, versucht er das Rätsel zu lösen. Der Mörder soll ein gewisser „John G.“ sein.
Währenddessen erzählt er einem Unbekannten am Telefon von seinem schwierigsten Fall als Versicherungsvertreter. Er sollte feststellen, ob Sammy Jankis wirklich unter einer Amnesie litt, die Leonards aktuellem Zustand gleicht, oder diese Krankheit nur vortäuschte, um die Versicherung zu betrügen.
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Je weiter Leonard in seiner Erinnerung zurückgeht, desto klarer wird die Geschichte. Er lernte eine Frau namens Natalie kennen, die ihm helfen wollte. In Wirklichkeit benutzte sie ihn jedoch nur, um sich eigener Probleme zu entledigen. Sie hatte Kontakt zu Drogendealern.
Mit solchen Verbrechern hatte auch der verdeckte Ermittler Teddy zu tun, bevor Leonard ihn tötete. Kurz zuvor hatte Teddy ihm erzählt, dass der Mord an seiner Frau schon längst aufgeklärt sei und Leonard nun zum zweiten Mal nach einem Täter gesucht habe.
Kritik
Der Film beeindruckt durch seine ungewöhnliche Struktur. Ein Teil der Handlung, der in Schwarzweiß-Bildern gezeigt wird, läuft in chronologischer Reihenfolge. Beim anderen Teil (in Farbe) werden die Szenen rückwärts aneinandergereiht. So können sich die Zuschauer in Leonards Zustand hineinversetzen, der die Geschichte wegen seiner Amnesie schrittweise rekonstruieren muss. Dabei müssen sich die Zuschauer genauso konzentrieren wie Leonard, um zu verstehen, was eigentlich passiert ist.

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